O que são biomarcadores?

Biomarcadores ou marcadores biológicos são entidades que podem ser medidas experimentalmente e indicam a ocorrência de uma determinada função normal ou patológica de um organismo ou uma resposta a um agente farmacológico.

Os biomarcadores podem ser de diversos tipos, tais como, fisiológicos (funções de órgãos), físicos (alterações características em estruturas biológicas), histológicos (amostras de tecido obtidas por biopsia) e anatómicos. Podem ser células específicas, moléculas, genes, enzimas ou hormonas. Provavelmente os mais relevantes em investigação médica são os marcadores bioquímicos que podem ser obtidos com relativa facilidade a partir de fluidos corporais e que estão ao dispor dos investigadores.

Os biomarcadores podem ser usados na prática clínica para o diagnóstico ou para identificar riscos de ocorrência de uma doença. Podem ainda ser utilizados para estratificar doentes e identificar a gravidade ou progressão de uma determinada doença, prever um prognóstico ou monitorizar um determinado tratamento para que seja menos provável que alguns efeitos secundários ocorram.

Por vezes os biomarcadores são usados como ferramenta que pode ajudar as entidades reguladoras a decidirem sobre a aprovação de um medicamento.

A utilização de biomarcadores tem permitido a individualização de alguns tratamentos e tem permitido o desenvolvimento da medicina personalizada.

Os biomarcadores em medicina podem ser classificados em 3 categorias:

  • Tipo 0 - Marcadores de história natural de doença
  • Tipo 1 - Marcadores de atividade de fármacos
  • Tipo 2 - Surrogate markers

Características

No caso das doenças crónicas, em que os doentes recebem tratamento durante vários anos, a precisão do diagnóstico é muito importante, particularmente se os tratamentos estão associados a efeitos secundários severos ou que ocorrem frequentemente. Neste tipo de doenças, a utilização de biomarcadores como ferramenta de diagnóstico está a tornar-se cada vez mais importante, uma vez que possibilita a confirmação de diagnósticos difíceis de fazer ou, no limite, torna que esses diagnósticos sejam possíveis.

Exemplos destas doenças são a doença de Alzheimer e a Artrite Reumatóide, que nas suas fases iniciais são assintomáticas ou têm sintomas inespecíficos. Os biomarcadores são uma ajuda muito importante na identificação de indivíduos com alto risco de desenvolver uma doença, o que permitirá uma atuação terapêutica imediata ou poderá evitar ou retardar as manifestações mais graves da patologia.

Um biomarcador só terá utilidade enquanto ferramenta de diagnóstico se for possível obter uma amostra onde este possa ser detetado de forma o mais fácil possível. Como exemplo temos amostras de sangue, urina, saliva colhida por um profissional de saúde, ou mesmo uma gota de sangue como as obtidas nas monitorizações de glicémia dos doentes diabéticos.

De forma a ser possível uma decisão terapêutica rápida e em tempo útil, torna-se crítica a obtenção de um resultado de um teste a um biomarcador de forma célere. 

Obviamente que o método de deteção de um biomarcador deve ser preciso e de fácil execução. Resultados obtidos em laboratórios diferentes podem divergir significativamente, não obstante, esse biomarcador ser reconhecidamente um método efetivo para o diagnóstico, prognóstico ou avaliação de risco para uma determinada doença.

Doenças e fármacos

É necessário fazer a distinção entre biomarcadores relacionados com a doença e relacionados com o fármaco.

Os biomarcadores relacionados com doenças dão indicações sobre riscos de contrair uma doença (biomarcadores preditivos), da presença de uma determinada doença (biomarcadores de diagnóstico) ou da forma como uma doença pode evoluir (biomarcadores de prognóstico). Os biomarcadores relacionados com fármacos indicam se um determinado fármaco será ou não eficaz para determinado doente e como o seu organismo reagirá.

Adicionalmente aos parâmetros bioquímicos e às contagens de células sanguíneas, existem novos biomarcadores usados em diversas especialidades médicas que se estão a tornar a base da medicina preventiva. Os biomarcadores estão também na base da medicina personalizada, ou seja, tratamentos individualizados para doentes específicos. Estes biomarcadores são, frequentemente, indicadores de alterações em processos metabólicos.

O biomarcador "clássico" em medicina é um parâmetro laboratorial que o médico pode utilizar como auxiliar de diagnóstico ou numa decisão terapêutica. Por exemplo, a deteção de alguns auto-anticorpos no sangue de um doente é uma forma fiável de diagnosticar uma doença autoimune. Um exemplo claro é a deteção do Fator Reumatóide e o correspondente diagnóstico de Artrite Reumatóide. Da mesma forma a deteção de anticorpos circulantes anti proteínas citrolinadas são um indicador de Artrite Reumatóide, mesmo antes de surgirem os primeiros sintomas de doença. Isto permite ao médico um diagnóstico precoce da doença, a definição de uma estratégia de tratamento assim como a monitorização dessa resposta ao tratamento.

Outro exemplo claro é a deteção da sobre-expressão HER2 em doentes com cancro da mama e a previsível resposta ao tratamento deste tipo de tumores a fármacos anti-HER2.

 

Desenvolvimento de medicamentos

No desenvolvimento de fármacos, os biomarcadores podem ser úteis para avaliar como funciona um determinado medicamento, qual a dose mais eficaz, ajudar a determinar a sua segurança e identificar grupos de doentes que poderão beneficiar com o tratamento desse fármaco.

Se um biomarcador for validado, pode ser usado para diagnosticar o risco de ter uma doença, a presença dessa doença num indivíduo, ou para adequar o tratamento dirigido a uma determinada doença num indivíduo, permitindo a escolha de opções terapêuticas mais eficazes. No que se refere à avaliação de tratamentos potenciais, os biomarcadores podem ser usados para definir um endpoint natural como sobrevivência ou uma morbilidade irreversível. Se um tratamento alterar o biomarcador que tem ligação direta a uma melhoria do estado de saúde, o biomarcador servirá como surrogate endpoint para avaliação do benefício do ensaio clínico.

Biomarcadores genómicos

A definição de biomarcadores genómicos não inclui a medição e caracterização de proteínas ou de metabolitos de baixo peso molecular. Um biomarcador genómico é definido como DNA e/ou RNA característico mensurável que é indicador de um processo biológico normal, e/ou de resposta a terapêutica ou outras intervenções. 

Uma vez mais, este tipo de biomarcadores pode estar relacionado com uma doença, podendo traduzir a expressão de um gene, a função de um gene ou a regulação de um gene, ou podem estar relacionados com um fármaco. O estudo das variações das características do DNA ou RNA relacionadas com a resposta a um fármaco é definido como farmacogenómica, sendo a farmacogenética uma subdivisão desta última, referindo-se ao estudo das variações na sequencia do DNA relacionadas com a resposta a um fármaco.

Testes genéticos

É cada vez mais comum a colheita de amostras genéticas no decorrer de um ensaio clínico como forma de melhorar a interpretação dos resultados e também de aumentar o seu significado epidemiológico.

Os estudos genéticos têm também como objetivo investigar o que pode afetar a deteção de uma doença, o seu diagnóstico ou resposta a um tratamento.

Outro objetivo é iniciar linhas de investigação futura ou abrir caminho à deteção de novos marcadores biológicos que poderão tornar-se relevantes para o conhecimento mais aprofundado sobre uma determinada patologia ou sobre o seu tratamento.

A colheita de amostras que contêm material genético é objeto de algumas preocupações éticas adicionais. Estas preocupações devem ser refletidas na forma como o documento de consentimento esclarecido é escrito e obviamente, na forma como o clínico explica ao doente a pertinência deste tipo de investigação. Durante o processo de consentimento livre e esclarecido devem ser observados os seguintes aspetos:

  • A razão pela qual se obtêm estas amostras; 
  • Durante quanto tempo são armazenadas as amostras; 
  • Como se irá garantir a confidencialidade dos participantes no estudo, nomeadamente, como serão manuseadas as amostras e os resultados dos testes feitos nessas amostras; 
  • Como é feito o processo de anonimização; 
  • Deve ficar claro que os participantes poderão não receber qualquer benefício por participar neste tipo de investigação; 
  • Deve ser claramente dito que os resultados individuais de cada amostra não poderão ser revelados aos doentes; 
  • Deve ser explicado claramente como se procederá se um sujeito decidir retirar o consentimento dado.