Por Laura Fraser, autora de best-sellers do New York Times
Há mais de trinta anos, não muito depois de os cientistas começarem a desenvolver anticorpos terapêuticos - medicamentos inovadores que se ligam com precisão a alvos únicos -, começou a pensar-se nas potenciais vantagens de atingir dois alvos ao mesmo tempo: anticorpos biespecíficos.
Se uma molécula pudesse atingir dois alvos, os doentes poderiam fazer apenas um medicamento em vez de dois, com potencialmente menos efeitos laterais, e menos injeções. As empresas farmacêuticas poderiam também assim conseguir que o medicamento chegasse ao mercado mais rapidamente ao produzir uma molécula em vez de duas, com apenas um conjunto de ensaios clínicos e sem ter de testar um regime em combinação. O mais intrigante é que parecia haver casos em que a a combinação de duas funcionalidades numa molécula poderia realizar o que as mesmas funções em dois medicamentos separados não conseguiam, como ligar-se simultaneamente a células tumorais e distribuir cargas tóxicas ou recrutar células imunológicas próximas às células cancerígenas com o objectivo de as eliminar.
“Os anticorpos biespecíficos providenciam acesso a novos mecanismos de ação que não eram possíveis com anticorpos únicos”, diz Stefan Weigand, Global Head of Large Molecule Research da Roche. Mas o problema dos anticorpos biespecíficos é que são muito difíceis de projetar. A beleza dos anticorpos de alvo único é que eles são próximos às moléculas naturais e, portanto, o organismo muitas vezes aceita-os com poucos efeitos laterais; mas quanto mais se adiciona às moléculas, mais elas se afastam das que são produzidas naturalmente, o que pode significar mais efeitos laterais indesejados. “Hoje em dia, existem literalmente centenas de formas diferentes de criar anticorpos biespecíficos”, diz Stefan Weigand, “mas poucos chegaram à fase de estudos clínicos em estadios posteriores, em parte porque, embora muitos deles funcionem em teoria, estão muito longe dos anticorpos originais.” Isso pode afetar tudo, desde a dificuldade de fabricar as moléculas e a sua estabilidade nesse processo até ao grau de tolerância dos doentes aos medicamentos.
O problema essencial com a engenharia de anticorpos biespecíficos é como garantir a montagem correta das peças para entregar apenas a molécula desejada, enquanto se omitem produtos laterais indesejados. Os anticorpos clássicos têm duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas. Mas combinar a função de dois anticorpos diferentes em um anticorpo biespecífico requer duas cadeias pesadas diferentes e duas cadeias leves diferentes. A célula então monta aleatoriamente essas cadeias, criando dez anticorpos diferentes - apenas um dos quais é o produto desejado. O resto são produtos laterais indesejados e é necessário serem purificados. Alguns desses produtos laterais são facilmente separáveis e não críticos, diz Weigand. Mas outros são difíceis de separar e críticos em termos de toxicologia e efeitos laterais, e tornam a produção em grande escala difícil, senão impossível.
“Esta é a questão-chave que atrasou toda a área de anticorpos biespecíficos durante anos”, afirma Janice Reichert, Diretora Executiva da Antibody Society. “As pessoas não conseguiam fazer com eficiência uma molécula de qualidade suficientemente elevada para prosseguir para estudos clínicos.”
O primeiro passo importante para simplificar a produção de anticorpos biespecíficos, veio em 1997, pelo cientista da Genentech Paul Carter, que foi o principal criador da tecnologia de “botões e buracos” que resolveu o problema de as duas cadeias pesadas serem emparelhadas corretamente. As cadeias leves, no entanto, ainda estavam aleatoriamente conectadas às cadeias pesadas. Agora, em vez de dez anticorpos produzidos, havia quatro. Desde então, várias empresas desenvolveram diversas técnicas para a criação de anticorpos biespecíficos sem produtos laterais indesejados. “Demorou anos para as pessoas desenvolverem a sua tecnologia e fabricarem”, diz Reichert.
Embora existam muitos em várias fases de desenvolvimento, apenas três medicamentos biespecíficos foram aprovados em todo o mundo, um dos quais foi posteriormente retirado do mercado. No entanto, o interesse e a promessa dessas moléculas são claros.
72 anticorpos biespecíficos estão atualmente em ensaios clínicos
60% dos anticorpos biespecíficos em ensaios clínicos aproximam as células imunológicas dos alvos cancerígenos
Agora, a Roche deu um grande passo em frente com a tecnologia biespecífica e desenvolveu a próxima geração em engenharia de anticorpos biespecíficos: CrossMAb, uma tecnologia que produz uma molécula biespecífica - não dez, não quatro, mas apenas o que os cientistas precisam. Os engenheiros tiveram de resolver o problema de evitar que as cadeias leves de anticorpos se ligassem às cadeias pesadas de forma indesejada. Weigand descreve o processo como sendo semelhante à montagem de blocos de LEGO™: ao trocar os blocos moleculares entre a cadeia pesada e leve, cada um dos dois braços diferentes liga-se a uma cadeia leve específica. Com essa engenharia elegante, a Roche desenvolveu uma tecnologia que pode combinar dois anticorpos e criar o anticorpo biespecífico que desejam - praticamente sem produtos laterais.
“É uma das poucas metodologias que gera uma molécula que é essencialmente indistinguível de um anticorpo natural, exceto o facto de se ligar a dois antigénios”, diz Weigand. “Esse é o truque - em retrospectiva, é muito simples.”
O facto de a molécula ser semelhante a um anticorpo natural significa que o sistema de defesa do organismo tem menos probabilidade de a reconhecer como estranha. Uma vez que as moléculas não precisam de passar por um longo processo de purificação, são muito mais fáceis e rápidas de manipular. Existe uma linha de células e um processo de produção; é apenas uma molécula desde o início. “Podemos preparar rapidamente centenas de anticorpos biespecíficos para testes de laboratório para selecionar a melhor combinação possível.” A simplicidade da tecnologia tornará a sua produção em escala mais rápida - o que acabará por levar os medicamentos aos doentes mais rapidamente.1
A plataforma CrossMAb é tão robusta e simples que também pode ser usada para desenvolver anticorpos triespecíficos - com três alvos.2 E também pode suportar uma variedade de adições complexas a anticorpos clássicos. A tecnologia CrossMab é uma ferramenta poderosa para estender o cenário de formato de proteína terapêutica. “Isso cria uma diversidade adicional para abordar a biologia sem precedentes noutras metodologias”, diz Weigand.
As moléculas CrossMAb são os blocos de construção básicos aos quais outras funções podem ser adicionadas no futuro. No caso do cérebro, um anticorpo biespecífico que atravesse a barreira hematoencefálica pode entregar anticorpos para doenças neurológicas alvo, como Alzheimer ou Parkinson, permitindo doses mais baixas de medicamentos do que pequenas moléculas sistémicas. Outra função é a possibilidade de adicionar um braço extra que ajudaria a ativar ou desactivar as células do sistema imunológico, dependendo da doença, por exemplo combinando um braço de anticorpo orientado para as células cancerígenas com um braço de anticorpo orientado para as células do sistema imunológico. Em última análise, o bloco de construção simples e robusto do CrossMAb tornará muito mais fácil desenvolver cuidados de saúde personalizados - medicamentos projetados para resolver uma necessidade biológica específica, em vez de tentar chegar a um grande número de doenças com um único medicamento.
Enquanto isso, a primeira molécula de CrossMAb, para oftalmologia, está em estudos de fase 3. Na Roche, o portfólio de moléculas grandes é atualmente composto por aproximadamente 80% de moléculas complexas, incluindo biespecíficos baseados na tecnologia CrossMAb.
Ainda existem muitos desafios de engenharia no futuro destes anticorpos flexíveis. “Apesar da beleza da tecnologia, as nossas moléculas estão a ficar cada vez mais complexas e quanto mais se desviam de um anticorpo natural, maior é o risco de efeitos laterais difíceis de testar e prever”. Weigand diz. Mas começar com uma tecnologia simples ajudará.
“Embora existam centenas de maneiras diferentes de fazer anticorpos biespecíficos, eles não são todos iguais”, diz Janice Reichert. “A tecnologia CrossMAb tem a vantagem de ser versátil, robusta e as moléculas poderem ser desenvolvidas e fabricadas. Uma vez resolvidos os problemas técnicos a possibilidade de produzir a molécula em grandes quantidades, o futuro é promissor. ”
Nas últimas três décadas, os anticorpos terapêuticos contribuíram para melhorar o tratamento de doenças complexas como o cancro, infecções virais e doenças inflamatórias, graças à sua capacidade única de se ligarem de modo específico a proteínas de superfície.
Agora já se pode antecipar uma nova geração de medicamentos à base de anticorpos produzidos por engenharia biológica. Ao contrário dos anticorpos terapêuticos de primeira geração, os anticorpos biespecíficos produzidos por engenharia molecular combinam a especificidade de ligação de dois anticorpos numa única molécula. A Roche inventou a tecnologia CrossMAb para produzir anticorpos biespecíficos.
“O formato CrossMAb pode ter enormes vantagens em relação às plataformas existentes”, explica Jörg Regula, investigador da pRED da Roche. Segundo o colega Peter Brünker, também da pRED da Roche, formatos criados por engenharia molecular como os biespecíficos estão a tornar-se mais complexos. Na verdade, existem anticorpos CrossMAb em desenvolvimento na Roche que chegam a ter quatro lugares de ligação separados. “Houve uma grande evolução na indústria no sentido dos formatos de anticorpos produzidos por engenharia molecular”, diz Klein. A Roche está bem preparada para enfrentar os novos desafios.